Sau khi các bộ tộc người Mãn chinh phục Trung Quốc, họ thay thế triều Minh bằng triều Thanh. Tuy nhiên, các hoàng đế người Mãn không hoàn toàn hợp nhất quê hương của họ vào Trung Quốc. Một khu vực hợp pháp, đối với một bộ phận dân tộc, vẫn còn tồn tại tận đến khi nhà Thanh bắt đầu suy yếu vào thế kỷ 19.

Khi sức mạnh của triều đình Bắc Kinh yếu đi sau hai cuộc chiến tranh nha phiến, quyền hạn của nhà Thanh tại một số vùng đất xa xôi cũng suy giảm (nhưng chưa phải là triều đình đã mất hết quyền lực với các vùng đó, vị trí chính tông của Thanh triều với các vùng xa xôi ấy vẫn còn và được duy trì cho tới tận lúc kết thúc triều đại, dù càng về sau thì nó càng chỉ mang tính chất danh nghĩa). Vào những năm 1850, Đế quốc Nga rất chú tâm đến vùng đất phía bắc Đế quốc Thanh. Vào năm 1858, Nga trên danh nghĩa đã kiểm soát được một vùng đất rộng lớn có tên Ngoại Mãn Châu nhờ Hiệp ước Bắc Kinh bổ sung kết thúc Chiến tranh Nha phiến lần thứ Hai. Nhưng Nga chưa hài lòng, và khi nhà Thanh tiếp tục suy yếu, họ đã tăng cường những động thái nhằm chiếm luôn phần còn lại của Mãn Châu. Nội Mãn Châu chịu ảnh hưởng lớn từ Nga vào những năm 1890 với việc xây dựng Tuyến đường sắt Đông Trung Hoa từ Cáp Nhĩ Tân đến Vladivostok.

Tuy nhiên, do kết quả trực tiếp của Chiến tranh Nga-Nhật (1904-1905) người Nhật đã thay thế người Nga đặt quyền ảnh hưởng lên Nội Mãn Châu. Vào năm 1906, Nhật Bản xây dựng Tuyến đường sắt Nam Mãn Châu đến Cảng Arthur (tiếng Nhật: Ryojun). Trong thời kỳ giữa Thế chiến I và Thế chiến II Mãn Châu trở thành mặt trận chính trị và quân sự giữa Nga, Nhật và Trung Quốc. Nhật đã chuyển ra Ngoại Mãn Châu sau cuộc hỗn loạn xảy ra sau Cách mạng Nga 1917. Tuy nhiên, sự kết hợp của những thành công của quân đội Xô viết và áp lực kinh tế của Mỹ đã buộc Nhật rút ra khỏi khu vực này và Liên Xô quay trở lại quản lý Ngoại Mãn Châu vào năm 1925.

Trong suốt giai đoạn quân phiệt ở Trung Quốc, quân phiệt Trương Tác Lâm đã đặt căn cứ ở Nội Mãn Châu với sự ủng hộ từ Nhật. Sau đó đội quân Quan Đông của Nhật nhận ra nhân vật này quá dân tộc chủ nghĩa và đã ám sát ông vào năm 1928. Sau cuộc xâm lược Mãn Châu của Nhật vào năm 1931, cựu hoàng đế Trung Hoa, Phổ Nghi, được mời làm người đứng đầu quốc gia Mãn Châu; ông đồng ý lời đề nghị này. Vào ngày 18 tháng 2 năm 1932, Mãn Châu Quốc (滿洲帝國) tuyên bố thành lập và được Nhật Bản công nhận. Thành phố Trường Xuân được đổi tên thành Tân Kinh và trở thành thủ đô của quốc gia mới. Người Trung Quốc ở Mãn Châu thành lập quân tình nguyện để chống lại người Nhật và quốc gia mới đã phải mất vài năm chiến tranh để bình ổn đất nước.

Người Nhật ban đầu ủng hộ cựu hoàng Phổ Nghi làm Quốc trưởng với niên hiệu Đại Đồng vào năm 1932, và hai năm sau ông được tôn làm "hoàng đế" với niên hiệu Khang Đức. Mãn Châu Quốc do đó trở thành Đại Mãn Châu Đế quốc (大滿洲帝國), đôi khi còn được gọi Mãn Châu Đế quốc (滿洲帝國). Trịnh Hiếu Tư là thủ tướng đầu tiên của Mãn Châu Quốc cho đến năm 1935, khi Trương Cảnh Huệ lên thay thế. Phổ Nghi không có một vai trò gì hơn là hình tượng, còn quyền hành nằm trong tay các sĩ quan quân sự người Nhật. Một cung điện được xây riêng cho hoàng đế. Tất cả những bộ trưởng người Mãn đều đóng vai trò là những người thay mặt cho các phó bộ trưởng người Nhật, những người đưa ra các quyết định quan trọng. Hành cung của Phổ Nghi, vị hoàng đế cuối cùng của nhà Thanh, bị gọi là ngụy hoàng cung.

Bằng cách này Nhật Bản chính thức tách Mãn Châu Quốc ra khỏi Trung Quốc trong suốt thập niên 1930. Với sự đầu tư của Nhật Bản cùng với nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú, khu vực này trở thành trung tâm công nghiệp. Vào năm 2007, một bài báo của Reiji Yoshida trong Thời báo Nhật Bản đã tranh luận rằng những đầu tư của người Nhật một phần do buôn bán thuốc phiện. Theo bài báo, một tài liệu do Yoshida tìm thấy đã chứng minh rằng Ban phát triển Đông Á đã ngụ ý trực tiếp sẽ cung cấp tài chính cho những nhà bán lẻ thuốc phiện ở Trung Quốc để kiếm lời cho chính quyền bù nhìn Mãn Châu Quốc, Nam Kinh và Mông Cổ.[4] Tài liệu này kiểm chứng những phân tích trước đây của Tòa án Quân sự Quốc tế vùng Viễn Đông trong đó có nói rằng

Chỉ có 23 trên 80 quốc gia đang tồn tại khi đó thừa nhận quốc gia mới này. Liên minh các quốc gia (thông qua Báo cáo Lytton) tuyên bố rằng Mãn Châu vẫn là một bộ phận hợp pháp của Trung Quốc, khiến cho Nhật Bản rút khỏi liên minh này vào năm 1934. Trường hợp Mãn Châu Quốc nhắc Hoa Kỳ nhớ đến Học thuyết Stimson, theo đó Hoa Kỳ không thừa nhận sự thay đổi trong hệ thống thế giới do vũ lực tạo ra. Do sức mạnh của Đế quốc Nhật Bản khi đó, Liên Xô, Pháp Vichy, Ý Phát xít, Tây Ban Nha thời Franco và Đức quốc xã thừa nhận vai trò ngoại giao của Mãn Châu Quốc. Ngoài ra Mãn Châu Quốc còn được chính quyền Trung Quốc cộng tác với Nhật của Uông Tinh Vệ, cũng như El Salvador và Cộng hòa Dominica công nhận. Mặc dù chính quyền Trung Quốc không công nhận Mãn Châu Quốc, hai nước này vẫn thiết lập con đường mậu dịch, liên lạc và vận chuyển chính thức.

Ngày tháng công nhận Mãn Châu Quốc như sau: Đế quốc Nhật Bản, 16 tháng 9 năm 1932;El Salvador, 3 tháng 3 năm 1934; Vatican, 18 tháng 4 năm 1934 (de facto); Ý (Phát xít), 29 tháng 11 năm 1937; Tây Ban Nha (Chủ nghĩa quốc gia), 2 tháng 12 năm 1937; Đức (Quốc xã), 12 tháng 5 năm 1938; Ba Lan (Đức chiếm đóng), 19 tháng 10 năm 1939 (de facto); Hungary, 9 tháng 1 năm 1939; Slovakia, 1 tháng 6 năm 1940 (quốc qua bù nhìn của Đức Quốc xã cũng được Mãn Châu Quốc công nhận vào ngày này); 'Tân’ Trung Hoa (Chính quyền Uông Tinh Vệ), 30 tháng 11 năm 1940 (ngày ký hiệp ước); România (Cận vệ sắt thống trị), 1 tháng 12 năm 1940; Bulgaria, 10 tháng 5 năm 1941; Phần Lan, 18 tháng 7 năm 1941; Croatia, 2 tháng 8 năm 1941 (chính quyền bù nhìn của Đức Quốc xã cũng được Mãn Châu Quốc công nhận vào ngày này); và Thái Lan, 5 tháng 8 năm 1941.

Trước Thế chiến II, người Nhật đô hộ Mãn Châu Quốc và dùng nó như một căn cứ để từ đó xâm lược Trung Quốc. Vào mùa hè năm 1939 một vụ tranh chấp biên giới giữa Mãn Châu Quốc và Cộng hòa Nhân dân Mông Cổ đã dẫn đến Trận chiến Khalkhin Gol. Trong trận chiến này, lực lượng phối hợp giữa Liên Xô-Mông Cổ đã đánh bại Đội quân Quan Đông của Nhật cùng với sự hỗ trợ ít ỏi của quân Mãn Châu Quốc.

Vào ngày 8 tháng 8 năm 1945, Liên Xô tuyên chiến với Nhật Bản theo một thỏa thuận tại Hội nghị Yalta, và xâm lược Mãn Châu Quốc từ Ngoại Mãn Châu. Chiến dịch này có tên Chiến dịch Bão tháng Tám. Trong suốt cuộc tấn công của Hồng quân vào Quân đội Mãn Châu Quốc, trên lý thuyết là lực lượng có 200.000 quân, được vũ trang và huấn luyện tốt theo phương pháp Nhật Bản, đã chiến đấu bệ rạc và hầu như toàn bộ đơn vị đầu hàng Hồng quân mà không kháng cự; thậm chí có trường hợp nổi loạn và binh biến chống lại quân Nhật. Hoàng đế Khang Đức đã hy vọng trốn sang Nhật Bản để đầu hàng người Mỹ, nhưng lực lượng Liên Xô đã bắt giữ ông rồi cuối cùng trao trả ông cho chính quyền cộng sản ở Trung Quốc, nơi họ đã giam giữ ông như tội phạm chiến tranh cùng với các quan chức Mãn Châu Quốc bị bắt khác.

Từ năm 1945 đến 1948, Mãn Châu (Nội Mãn Châu) là căn cứ của Quân đội Giải phóng Nhân dân trong Nội chiến Trung Quốc chống lại Quốc dân đảng. Với sự khuyến khích của Liên Xô, những người Cộng sản Trung Quốc đã dùng Mãn Châu làm bàn đạp cho đến cuối cuộc Nội chiến Trung Quốc vào năm 1949. Nhiều hàng binh Mãn Châu Quốc và Quan Đông phục vụ trong Hồng quân Công Nông Trung Quốc trong suốt cuộc nội chiến chống chính phủ Quốc Dân.